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Novembre 2022

Proteggere i neuroni dalle malattie neuro degenerative


Dalla scoperta della molecola chiave che innesca la morte degli assoni, a nuove proposte terapeutiche innovative.


 

Due nuovi studi pubblicati dalla Washington University School of Medicine di St. Louis descrivono i vantaggi di un semplice trattamento contro le malattie neurodegenerative indirizzato al carnefice degli assoni, la molecola responsabile della loro morte cellulare.
 

La perdita di assoni è stata direttamente implicata in molte malattie neurodegenerative, dalle neuropatie periferiche al morbo di Parkinson e dal glaucoma alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA). I nuovi studi, entrambi pubblicati da Journal of Clinical Investigation, rivelano dettagli sorprendenti su come questa molecola – chiamata SARM1 – innesca la morte degli assoni e analizza possibili nuovi approcci terapeutici per le malattie connesse.

“Abbiamo un disperato bisogno di trattamenti per le malattie neurodegenerative”, ha affermato il co-autore senior Jeffrey Milbrandt, professore della James S. McDonnell e direttore del Dipartimento di genetica.
“Di fronte all’evidenza del ruolo centrale della molecola SARM1 in queste malattie, siamo molto interessati a studiare metodi per bloccarne le attività, sia con inibitori di piccole molecole che con tecniche di terapia genica. La nostra più recente ricerca suggerisce che si potrebbe interferire con la sua capacità di dirigere la neuroinfiammazione dannosa. Speriamo che questo lavoro porti a nuove terapie efficaci in una serie di malattie neurodegenerative e neuroinfiammatorie”.

Nei neuroni sani, la SARM1 è sempre inattiva. Le sue funzioni vengono risvegliate in caso di infortunio o malattia. Una volta messa in moto, la molecola è un vero e proprio piromane: brucia così tanta energia cellulare da rendere impossibile la sopravvivenza degli assoni. È questa crisi energetica che porta gli assoni a disintegrarsi.

Per capire di più sul ruolo di SARM1 nell’innescare la distruzione degli assoni, i ricercatori hanno studiato una misteriosa (ed estremamente rara) sindrome da neuropatia progressiva, così rara da non avere un nome. Questa malattia rara si è rivelata un buon modello per comprendere il ruolo del sistema immunitario nelle condizioni neuroinfiammatorie in generale.
 

Sequenziando i genomi dei pazienti, i ricercatori hanno scoperto che la perdita di assoni era causata da errori genetici nel gene NMNAT2, la cui normale funzione mantiene il SARM1 spento. A causa di questi errori genetici, SARM1 viene costantemente attivato, il che innesca la distruzione degli assoni.
 

I ricercatori hanno utilizzato la tecnica di modifica del gene CRISPR per riprodurre queste mutazioni nei topi. Come le persone con la sindrome, questi topi sono sopravvissuti fino all’età adulta ma hanno avuto un peggioramento della disfunzione motoria, perdita di assoni periferici e, soprattutto, un’infiltrazione di cellule immunitarie chiamate macrofagi.
 

I ricercatori sono stati sorpresi di scoprire che, nei modelli murini, la riduzione del numero di macrofagi ha invertito la perdita di assoni e i sintomi della malattia. I risultati dello studio suggeriscono che la SARM1 non solo contribuisce direttamente alla perdita di assoni, ma svolge anche un ruolo nel dirigere la neuroinfiammazione che serve solo ad aggravare i problemi.


 

I risultati suggeriscono anche che alcune condizioni neurodegenerative potrebbero essere trattate con farmaci immunomodulatori che bloccano i macrofagi o altre cellule immunitarie infiammatorie.
 

Nel secondo studio, i ricercatori hanno studiato il possibile ruolo di SARM1 nella malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2a, una forma comune di neuropatia periferica ereditaria e un buon modello per studiare la perdita di assoni in generale.
 

I pazienti con questa malattia presentano una progressiva perdita degli assoni motori e sensoriali e sviluppano difficoltà a camminare, debolezza muscolare e sensazioni di formicolio o bruciore alle mani e ai piedi.

La malattia è causata da una mutazione in un’importante proteina nei mitocondri, le fabbriche di energia delle cellule. La mutazione, in una proteina chiamata mitofusina2, altera la normale funzione dei mitocondri. Molte ricerche si sono concentrate sui mitocondri anormali, presumendo che debbano essere la radice del problema in questa malattia.
 

Sorprendentemente, i ricercatori hanno scoperto che l’eliminazione di SARM1, in un modello di roditore della malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2a, ha fermato la maggior parte dei sintomi presentati dagli animali, indipendentemente dai mitocondri malati.

L’eliminazione di SARM1 ha bloccato o rallentato la morte dell’assone, l’atrofia muscolare, le anomalie mitocondriali e i problemi con le giunzioni neuromuscolari, dove i neuroni si interfacciano con il muscolo. Anche con la proteina mutante mitofusin2 presente, l’eliminazione di SARM1 ha protetto i mitocondri da ulteriore degradazione e disfunzione.
 

“Quando blocchiamo SARM1, non solo proteggiamo gli assoni, ma otteniamo mitocondri molto più sani“, dichiara DiAntonio. “Si tratta di una vera e propria sorpresa, ma speriamo che possa rilevarsi rilevante in molte malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson, dove il danno mitocondriale ha un ruolo centrale. Non poche malattie neurodegenerative si accompagnano ad una componente di disfunzione mitocondriale“.

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